Способы лечения рака молочной железы.
Терапевтические подходы к раку молочной железы основываются на уникальных биохимических свойствах опухоли.
Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее распространенным онкологическим диагнозом среди женщин, занимая лидирующие позиции по частоте встречаемости.
В 2020 году каждый восьмой диагностированный случай рака в мире приходился на РМЖ, с общим числом 2,3 миллиона заболевших и 685 тысяч летальных исходов, что ставит его на пятое место среди причин смерти от злокачественных новообразований.
Факторы риска развития РМЖ включают:
1. Возраст и пол:
РМЖ диагностируется у женщин в 99% случаев.
75% случаев заболевания приходится на женщин старше 50 лет, в то время как случаи у женщин младше 20 лет встречаются крайне редко.
2. Репродуктивная история:
Отсутствие родов или первые роды после 35 лет.
Продолжительный менструальный цикл, включая раннее начало менархе (до 13 лет) и позднюю менопаузу (после 55 лет).
Использование оральных контрацептивов более 5–7 лет.Аборты и выкидыши.
Гиперпластические и воспалительные заболевания матки и яичников.
3. Гормонозаместительная терапия:
Применение эстрогенсодержащих препаратов в течение более 10 лет в период менопаузы.
4. Факторы образа жизни и питания:
Проблемы с весом;
Чрезмерное употребление спиртного;
Отсутствие достаточной физической нагрузки;
Недостаток в рационе свежих овощей и фруктов, избыточное потребление красного мяса, трансжиров и животных жиров.
5. История онкологических заболеваний:
Заболевания молочных желез;
Заболевания эндометрия и яичников;
Заболевания щитовидной железы.
6. Эндокринные нарушения:
Дисфункция гормональной системы, включая яичники, надпочечники, щитовидную железу, гипофиз и гипоталамус.
7. Последствия радиационной терапии:
Лечение радиацией в молодости, связанное с опухолями в области грудной клетки, включая средостение и злокачественные лимфомы.
8. Травмы и хирургические вмешательства:
Повреждения и операции на молочных железах.
9. Пролиферативные заболевания молочной железы:
Мастопатия и другие состояния, такие как склерозирующий аденоз, протоковая папиллома и филлоидные опухоли.
10. Генетические аспекты:
Наследственный рак молочной железы составляет от 5 до 20% всех случаев и связан с мутациями в генах BRCA1 (17-я хромосома) и BRCA2 (13-я хромосома). Эти гены передаются по аутосомно-доминантному типу или могут мутировать спонтанно. Риск наследования рака молочной железы при наличии мутации в семье составляет до 50%.
Семейный рак молочной железы (РМЖ) обнаруживается примерно в 20-25% случаев. Он проявляется увеличением числа случаев РМЖ и рака яичников в семьях, где не выявлены мутации в генах-супрессорах.
Определяющие факторы лечебной стратегии при раке молочной железы:
Лечение РМЖ зависит от множества факторов, среди которых ключевыми являются:
Клинический тип опухоли (например, узловая, диффузная, рак Педжета);
Размер опухоли;
Наличие метастазов в ближайших лимфатических узлах;
Наличие дистанционных метастазов;
Морфологический тип новообразования;
Уровень малигненности опухоли;
Гормональный рецепторный статус клеток;
Степень пролиферации, определяемая по экспрессии белка Ki-67;
Гиперэкспрессия рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) HER2/neu;
Мутации в генах BRCA1 и BRCA2.
Рекомендуется проведение ПЦР-тестирования на герминальные мутации в генах BRCA1 и BRCA2 в лимфоцитах крови и консультация с генетиком для определения лечебной стратегии в следующих случаях:
У женщин с диагностированным РМЖ и наличием в семейном анамнезе случаев РМЖ до 50 лет или рака яичников, маточных труб, поджелудочной и предстательной железы, а также РМЖ у мужчин;
У женщин до 60 лет с тройным негативным фенотипом РМЖ;
При одновременном наличии РМЖ и других видов рака (например, рак яичников, первичный рак маточных труб, первичная перитонеальная карцинома, рак поджелудочной железы, синхронный или метахронный рак контрлатеральной молочной железы);
У мужчин с РМЖ;
У родственников с герминальными мутациями BRCA1 и BRCA2.
Формы рака молочной железы и их характеристики.
В области маммологии различают две формы диффузных изменений молочных желез:
Первичные, которые не связаны с образованием опухолей, и вторичные, при которых присутствуют опухолевые узлы.
Вторичные изменения часто проявляются отеком и уплотнением тканей, как железистой, так и кожной, вследствие затрудненного лимфооттока, вызванного серьезным поражением лимфатических каналов в этом регионе.
Рак молочной железы (РМЖ) может проявляться в различных формах, которые влияют на выбор методов лечения. К основным формам РМЖ относятся:
Узловая форма:
Характеризуется наличием опухолевого узла в ткани железы.
При диагностике могут быть обнаружены:
Твердость опухоли;
Размытые контуры;
Отсутствие боли;Ограниченная подвижность или ее полное отсутствие;
Симптом "кожной площадки" при движении опухоли;
Умбиликация – втяжение кожи над опухолью;
Изменение цвета кожи или ее язвление;
Деформация формы молочной железы;
Изменение размера железы;
Смещение или деформация соска;
Кровянистые выделения из соска;
Утолщение кожи или ареолы (симптом Краузе);
Отечность ареолы или кожи (симптом "лимонной корки");
Увеличенные лимфатические узлы в подмышечной области.
Диффузные формы:
Включают отечно-инфильтративную, рожистоподобную, маститоподобную и панцирную формы.
Они проявляются:
Диффузным уплотнением железы из-за опухолевой инфильтрации;
Увеличением размера железы;
Покраснением кожи и повышением местной температуры;
Симптомом "лимонной корки" по всей поверхности железы;
Втяжением и фиксацией соска;
Общей температурной реакцией при маститоподобных и рожистоподобных формах;
Тотальным уплотнением ткани железы и ее фиксацией к грудной стенке при панцирной форме;
Плотными безболезненными лимфатическими узлами в подмышечной области.
Рак Педжета:
Отдельная форма РМЖ, которая требует специфического подхода в диагностике и лечении.
Рак Педжета начинается с патологических изменений в районе соска, включая мацерацию, корочки, покраснение и утолщение кожи. С течением времени сосок может стать плоским, и может образоваться язва, устойчивая к стандартным методам лечения и склонная к повторному возникновению.
Если болезнь прогрессирует, язвенный процесс может распространиться за пределы ареолы, а опухоль начинает проникать глубже вдоль молочных протоков, вызывая втяжение соска и образование узлов в тканях железы.
Основные категории классификации сTNM для рака молочной железы:
- Т обозначает размер и протяженность первичной опухоли:
- Тх: Невозможно оценить первичную опухоль.
- Т0: Отсутствуют признаки первичной опухоли.
- Tis: Карцинома in situ, включая:
- Тis (DCIS): Протоковая карцинома in situ.
- Тis (LCIS): Дольковая карцинома in situ.
- Тis (Paget): Болезнь Педжета соска без инвазивной карциномы.
- Т1: Опухоль до 2 см:
- Т1mi: Микроинвазия до 0,1 см.
- Т1а: Опухоль более 0,1 см, но не более 0,5 см.
- Т1b: Опухоль более 0,5 см, но не более 1 см.
- Т1с: Опухоль более 1 см, но не более 2 см.
- Т2: Опухоль более 2 см, но не более 5 см.
- Т3: Опухоль более 5 см.
- Т4: Опухоль любого размера с распространением на грудную стенку или кожу:
- Т4а: Распространение на грудную стенку.
- Т4b: Изъязвление или узелки на коже.
- Т4с: Комбинация Т4а и Т4b.
- Т4d: Воспалительная карцинома.
- N относится к регионарным лимфатическим узлам:
- Nх: Лимфатические узлы не могут быть оценены.
- N0: Отсутствие метастазов в лимфатических узлах.
- N1: Метастазы в подмышечных лимфатических узлах.
- N2: Метастазы в подмышечных лимфатических узлах, спаянные между собой или во внутренних маммарных узлах без подмышечных метастазов.
- N3: Метастазы в подключичных или надключичных лимфатических узлах, с возможным вовлечением подмышечных и внутренних маммарных узлов.
- М указывает на наличие отдаленных метастазов:
- М0: Отдаленные метастазы не обнаружены.
- М1: Присутствуют отдаленные метастазы.
Патогистологическая классификация pTNM устанавливается на основе морфологического исследования, а гистопатологическая дифференцировка G классифицирует опухоль по степени злокачественности:
- G1: Высокодифференцированная опухоль.
- G2: Среднедифференцированная опухоль.
- G3: Низкодифференцированная опухоль.
Морфологическая диагностика рака молочной железы:
Для точной диагностики и определения стратегии лечения, патоморфологическое исследование необходимо провести до начала терапии.
Оптимальный материал для анализа получают через трепан-биопсию опухоли или пораженных регионарных лимфатических узлов.
Процедуру предпочтительно выполнять под контролем ультразвука или маммографии. Используют автоматические или полуавтоматические биопсийные системы с иглами 14–18 G, или вакуум-ассистированные системы с иглами 8–12 G, обеспечивая получение минимум трех образцов ткани.
Важные параметры для заключения после биопсии:
Гистологический тип опухоли: Определяет микроскопическую структуру опухоли.
Степень дифференцировки: Оценивает зрелость и агрессивность опухолевых клеток.
Рецепторы эстрогенов (ER): Процентное содержание, указывающее на чувствительность опухоли к гормонам.
Рецепторы прогестерона (PR): Процентное содержание, аналогично ER.
Эпидермальный фактор роста 2 (HER2): Статус определяет вероятность ответа на таргетную терапию.
Ки-67: Процентное содержание, отражающее активность деления клеток.
Морфологическое исследование после хирургического лечения:
После операции, материал, полученный в ходе хирургического вмешательства, подвергается детальному морфологическому анализу.
Иммуногистохимические методы применяются для детализации и сопоставления биологических характеристик первичной опухоли и метастазов в лимфатических узлах, а также для определения патоморфологической стадии заболевания.
Этот анализ особенно важен после неоадъювантной химиотерапии, чтобы оценить степень — изменений в опухоли, вызванных лечением, и выявить клетки, которые не поддались терапии.
Индекс Ki-67 и скорость роста опухоли:
Опухоли с индексом Ki-67 меньше 20% считаются медленнорастущими.
Опухоли с индексом Ki-67 больше 20% классифицируются как быстрорастущие.
Тройной негативный рак молочной железы (ТНРМЖ).
Характеризующийся отсутствием рецепторов эстрогенов и прогестерона (ER/PR < 1%) и негативным статусом HER2, представляет собой гетерогенную группу с различными молекулярными подтипами.
Вот краткое описание шести молекулярных подтипов ТНРМЖ:
1. Базальный-1: Связан с генами, регулирующими клеточный цикл и ответ на повреждение ДНК, включая р53/р21-сигнальный каскад, BRCA1, BRCA2, RB1.
2. Базальный-2: Включает гены, ассоциированные с активацией факторов роста, такие как EGF, MET, IGF1R.
3. Иммуномодуляторный: В патогенезе ключевую роль играют клетки воспаления и продукция ими цитокинов.
4. Мезенхимальный: Характеризуется мутациями в генах, связанных с сигнальными путями Wnt, ALK, TGF-beta.
5. Мезенхимальный из стволовых клеток: Определяется генами, ассоциированными со стволовыми клетками.
6. Люминальный с андрогеновыми рецепторами: Включает мутации в генах, связанных с люминальным подтипом РМЖ и андрогенным каскадом.
Определение стратегии лечения, основанное на молекулярно-биологических подтипах рака молочной железы:
Сочетание традиционной морфологии с молекулярной генетикой в медицинской практике обогатило понимание различных форм рака молочной железы (РМЖ), позволяя точнее определять лечебную стратегию и прогнозировать исход заболевания.
Терапия РМЖ включает в себя как локально-региональные методы (хирургическое и радиационное лечение), так и системные подходы (химиотерапия, гормонотерапия и биологическая терапия) в различных комбинациях.
Подходы к лечению первично операбельного рака молочной железы:
Варианты терапии включают:
1. Хирургическое вмешательство.
При карциномах стадий 0 до IIIA, в отсутствие противопоказаний, предпочтение отдаётся органосохраняющим операциям, включая возможные реконструктивные процедуры.
Таким методом является радикальная резекция молочной железы (лампэктомия) с лимфодиссекцией подмышечной области.
Если органосохраняющие операции невозможны или пациентка отказывается от сохранения молочной железы, проводится мастэктомия с удалением лимфатических узлов I–II или I–III уровней.
Эта процедура может быть дополнена одномоментной или отсроченной реконструкцией.
Женщинам с высоким риском РМЖ (носительницы мутаций BRCA1 и BRCA2) предлагается профилактическая мастэктомия с маммопластикой противоположной молочной железы.
При in situ карциномах и раке стадий I–IIA, при отрицательных результатах биопсии "сигнального" лимфатического узла, лимфодиссекция может быть не проведена.
Радиотерапия применяется для уменьшения вероятности после хирургического вмешательства, если не обнаружено метастазов в лимфоузлах.
Она включает облучение груди и области первоначального расположения опухоли.
При размере опухоли свыше 5 см или наличии метастазов в лимфоузлах, радиотерапия распространяется на грудную стенку и области лимфатического оттока.
Фармакологическое лечение необходимо, поскольку даже при небольших размерах опухоли опухолевые клетки в лимфе и крови, что может привести к метастазам в различных органах и тканях.
Такие микрометастазы невозможно обнаружить с помощью современных диагностических методов. Поэтому системное лечение является стандартным для большинства пациентов.
Определение биологических маркеров и рецепторного статуса опухоли позволяет планировать комплексное лечение, включая фармакологическое воздействие.
Фармакологическое лечение рака молочной железы включает химиотерапию, гормонотерапию и целевую терапию.
Химиотерапия использует препараты из группы таксанов, антрациклинов, ингибиторов микротубулей и антиметаболитов, часто в комбинации для воздействия на активно размножающиеся клетки.
Целевая терапия направлена на блокирование конкретных молекулярных целей в опухоли, включая рецепторы к сосудам и ростовым факторам, а также молекулы, участвующие в апоптозе, пролиферации, ангиогенезе и метастазировании.
Основа целевой терапии - индивидуализация подхода к лечению, основанная на иммуногистохимических исследованиях и генетическом типировании. При выявлении гиперэкспрессии HER2/neu включаются моноклональные антитела к HER2.
Гормонотерапия направлена на блокирование стимулирующего воздействия эстрогенов на опухолевые клетки, что достигается путем хирургического или медикаментозного подавления функции яичников, блокады рецепторов к эстрогенам и прогестерону, а также использования ингибиторов ароматазы и прогестинов.
Стратегии назначения лекарственного лечения для рака молочной железы (РМЖ) различаются в зависимости от типа заболевания:
Гормонотерапия рекомендуется для всех луминальных форм РМЖ.
Для большинства пациентов с РМЖ луминального типа А химиотерапия не требуется, если только не обнаружен значительный объем поражения.
В случае РМЖ луминального типа В HER2-негативного, химиотерапия применяется с учетом индивидуального риска прогрессирования болезни, ожидаемой эффективности гормонотерапии и желаний пациента.
Для РМЖ луминального типа В HER2-позитивного лечение включает химиотерапию, гормонотерапию и целевую анти-HER2 терапию.
При трипл-негативном раке начальное лечение состоит из неоадъювантной химиотерапии.
Адъювантная химиотерапия должна начинаться в период от 2 до 6 недель после хирургического вмешательства.
По завершении адъювантной химиотерапии следует назначить гормонотерапию, продолжительность которой варьируется от 5 до 10 лет в зависимости от наличия факторов, указывающих на неблагоприятный прогноз.
Это общие рекомендации по системной терапии, основанные на молекулярно-биологическом подтипе РМЖ.
Адъювантная терапия, включающая химио- и гормональное лечение, применяется после хирургического вмешательства с целью уменьшения вероятности развития опухоли.
В отличие от этого, неоадъювантная терапия проводится до операции и направлена на достижение следующих целей:
Сокращение размеров опухоли для облегчения проведения радикальной операции и повышения шансов на органосохраняющие и реконструктивные операции.
Адаптация лекарственной терапии в ответ на реакцию пациента.
Улучшение прогноза и оценка риска прогрессирования заболевания на основе патогистологической реакции на терапию.
Ответ на неоадъювантную терапию может быть двух типов:
1. Полный терапевтический патоморфоз (pCR), который подразумевает отсутствие признаков рака в удаленной ткани и лимфоузлах, или отсутствие инвазивного рака при наличии неинвазивных фокусов.
2. Неполный патоморфоз, который классифицируется на три уровня:
Минимальная остаточная опухоль:
Изолированные клетки или группы клеток, составляющие менее 10% от первоначального объема.
Умеренная остаточная опухоль:
10–50% от первоначального объема.
Обширная остаточная опухоль:
более 50% от первоначального объема или уменьшение размера опухоли менее чем на 50% во время терапии.
Примерно у трети пациентов неоадъювантная терапия приводит к полному патоморфозу, что связано с улучшением долгосрочного прогноза.
У пациентов с неполным патоморфозом выявляются те, кто имеет высокий риск рецидива.
Лечение нерезектабельного и метастатического рака начинается с неоадъювантной терапии.
Если лечение эффективно, проводится операция, за которой следует адъювантная терапия.
В случае отсутствия эффекта предлагается альтернативная химиотерапия или радиотерапия.
Цели терапии метастатического рака молочной железы (РМЖ) (Т любая N любая М1) включают:
Снижение проявлений опухоли;
Повышение уровня жизни пациентов;
Продление продолжительности жизни.
Ключевые принципы лечения метастатического РМЖ:
Лечение должно определяться совместно мультидисциплинарной бригадой врачей;
Применение индивидуальных методов лечения;
Установление достижимых целей лечения.
Локальное вмешательство рекомендуется для ограниченного числа пациентов с тяжелыми осложнениями опухоли, такими как кровотечение, некроз или инфекция, при этом может быть выполнена простая мастэктомия.
Радиотерапия используется при метастатическом РМЖ для:
Облегчения боли и предотвращения патологических переломов при поражении костей;
Снижения или предотвращения неврологических симптомов при метастазах в головном мозге.
Гормональная терапия — предпочтительный метод для пациентов с положительным статусом эстрогенных рецепторов, за исключением случаев висцерального криза, который представляет собой серьезное нарушение функции органов из-за быстрого прогрессирования заболевания, такого как ускоренное увеличение уровня билирубина, печеночных ферментов, ухудшение дыхательной функции из-за ракового лимфангоита или множественных метастазов в легких, поражение костного мозга и другие.
Для эндокринной терапии РМЖ применяются гормональные препараты.
Прогностическая оценка рака молочной железы основывается на биологических особенностях опухоли.
В дополнение к стадии заболевания, типу опухолевого роста, возрасту пациентки и другим факторам, ключевую роль играют морфологические и биологические параметры.
Например, рак молочной железы люминального типа А имеет благоприятный прогноз благодаря сохранности функций таких опухолевых супрессоров, как RB1 и TP53.
В отличие от него, люминальный тип В, характеризующийся инактивацией TP53, амплификацией MYC и повышенной экспрессией Cyclin D1, связан с более плохим прогнозом.
Высокая экспрессия рецепторов эстрогена (ER) коррелирует с лучшими клиническими результатами. Аналогично, усиленная экспрессия рецепторов прогестерона (PR) связана с увеличением общей выживаемости и более длительным периодом до рецидива.
Низкий уровень PR указывает на агрессивное течение болезни и повышенный риск рецидива.
Положительный статус HER2 является признаком агрессивного течения рака молочной железы и связан с худшим прогнозом, включая снижение выживаемости и вероятность неполного ответа на стандартную химиотерапию.
Однако применение целевой терапии, такой как трастузумаб, улучшает прогноз у пациенток с HER2-позитивным раком молочной железы, даже превосходя выживаемость пациенток с люминальным типом В и отрицательным HER2/neu статусом.
Уровень экспрессии Ki-67 как индикатор эффективности лекарственного лечения имеет следующее значение:
1. Рак молочной железы (РМЖ) с пролиферативной активностью менее 15% обычно не поддается химиотерапии, однако такие случаи часто имеют благоприятный прогноз.
2. Опухоли с высокой пролиферацией и чувствительностью к лечению, где высокий уровень Ki-67 коррелирует с большей вероятностью полного терапевтического ответа и улучшенной выживаемостью.
3. Опухоли с высокой пролиферацией, но устойчивые к химио- или гормональной терапии, демонстрируют высокий Ki-67, что ассоциируется с сокращением продолжительности жизни и неблагоприятным исходом.
Прогноз для пациентов с мутацией BRCA2 обычно лучше, чем для носителей мутации BRCA1 или при спорадическом РМЖ.